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前沿院卓敏教授團隊在慢性痛相關焦慮研究領域取得新進展
點擊數:    更新时间:2021/07/22 08:23:58

 慢性痛是一種嚴重的臨床疾病,除單純的疼痛感之外,還會引發焦慮、抑郁、恐懼等負性情緒,進而反向增加患者的疼痛感,形成疼痛-負性情緒-深度疼痛的惡性循環,極大損害患者身體健康、增加社會經濟負擔。據了解,全世界約20%的人口長期遭受該病痛的折磨。

 前沿院卓敏教授團隊經過長期研究發現,慢性痛可以引起大腦皮層的突觸可塑性變化,這些變化與慢性痛的痛覺和焦慮行爲密切相關,而大腦皮層前扣帶回區域(ACC)的突觸傳遞的長時程增強(LTP)則是慢性痛重要的分子機制。2015年,卓敏院士團隊在《Neuron》雜志刊文發現,成年小鼠的皮層突觸存在一種依賴突觸前紅藻氨酸受體(KA受體)而不依賴NMDA受體突觸前LTP(即Pre-LTP),于。在突觸水平上,Pre-LTP增強神經遞質的突觸前釋放,引起突觸後受體的敏化,並通過這種增強的突觸傳遞進一步導致焦慮和引起疼痛感覺加劇;抑制Pre-LTP的表達,則可以減弱慢性痛動物中的焦慮行爲。

 催産素(Oxytocin)是一種經典的神經垂體激素,由下丘腦中室旁核(PVN)和視上核(SON)的神經元合成釋放到血液中,主要促進分娩和哺乳,以及産生抗焦慮和鎮痛作用。諸多研究均表明,催産素可以減少人們的焦慮,增強社交能力,提高人們的幸福感覺,因此也被稱爲“愛的激素”。研究表明,低焦慮水平的人群的腦脊液和血漿中催産素濃度比較高。但催産素消除焦慮、緩解或治療慢性痛的作用機制一直處于科研盲區。在中樞神經系統中,催産素還扮演神經遞質的作用,但催産素是否調節中樞突觸可塑性還不清楚。

 卓敏教授团队最近利用转基因小鼠、光遗传学、电生理学以及药理学等综合技术研究发现催产素可以选择性地消除慢性痛导致的焦虑行为和焦虑相关的Pre-LTP,这种作用很可能是通过兴奋大脑皮层的抑制性神经元产生的。在腓总神经结扎(CPN)的慢性痛小鼠中,用高架十字迷宫(EPM)和旷场实验(Open field test)可以明显检测到小鼠的焦虑行为。当在ACC微量注射催产素的时候,可以显著减少慢性痛导致的焦虑行为。进一步使用光遗传的方法激活内源性催产素在ACC的释放也可以显著降低慢性痛相关的焦虑行为,而抑制内源性催产素的释放对焦虑行为没有明显影响。通过电生理研究发现,外源或内源性催产素选择性地抑制ACC神经元Pre-LTP的维持,而对Post-LTP没有影响。催产素兴奋抑制性中间神经元从而增强抑制性突触传递,该作用受到GABAA受體和G蛋白偶聯受體調控的信號通路的調節。此外,在慢性痛動物中,還發現PVN的催産素濃度和ACC的催産素受體的表達都明顯增加,表明慢性痛後催産素的功能被上調。

 這篇研究工作發現了催産素抗焦慮的新機制,即催産素通過抑制皮層突觸前LTP産生抗焦慮作用,並進一步證明了ACC的突觸前LTP在慢性痛産生的焦慮中扮演重要的作用,也爲未來藥物研發或臨床治療焦慮提供了一個新的理論依據。

 该研究结果以论文形式发表在Cell系列子刊《Cell Reports》上。论文题目为 “Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation”。前沿院博士后李旭辉和多伦多大学博士后Takanori Matsuura为本论文共同第一作者,前沿院为第一作者和通讯作者单位,卓敏教授为该论文的唯一通讯作者。这项工作也是卓敏教授课题组在慢性痛相关情绪研究领域又一重要突破。前沿院博士生薛曼、陈麒羽、刘任昊、史婉彤、樊珂欣、周兆祥及副研究员陆景珊博士参与了此项研究。李旭辉博士后获中国博士后基金和陝西省自然科學基礎研究計劃等項目的資助。

 論文鏈接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00824-X

 卓敏教授課題組鏈接:/cnd/index.htm

 

 推薦閱讀文獻:

1. Li, X.H.,et al., Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation. Cell Reports 36, 109411, July 20, 2021.

2. Koga, K., et al., Coexistence of Two Forms of LTP in ACC Provides a Synaptic Mechanism for the Interactions between Anxiety and Chronic Pain. Neuron, 2015. 86(4): p. 1109.

3. Zhuo, M., Neural Mechanisms Underlying Anxiety-Chronic Pain Interactions. Trends Neurosci, 2016. 39(3): p. 136-145.

4. Robinson, D.A., et al., Oxytocin mediates stress-induced analgesia in adult mice. J Physiol, 2002. 540(Pt 2): p. 593-606.

5. Bliss, T.V., et al., Synaptic plasticity in the anterior cingulate cortex in acute and chronic pain. Nat Rev Neurosci, 2016. 17(8): p. 485-96.

6. Wang, H., et al., Identification of an adenylyl cyclase inhibitor for treating neuropathic and inflammatory pain. Sci Transl Med, 2011. 3(65): p. 65ra3.


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